تقنيات تصنيع الأفلام الذائبة عن طريق الفم

يتم تصنيع الأفلام المذابة شفويا بطرق مختلفة مثل صب المذيبات ، البثق المذاب بالحرارة ، الصب شبه الصلب ، بثق التشتت الصلب ، والدرفلة. يناقش المؤلفون هذه الأساليب والمعايير المختلفة التي يتم فيها تقييم الأفلام المذابة.

02 يناير 2011

من قبل محرري التكنولوجيا الصيدلانية

التكنولوجيا الصيدلانية

المجلد 35 ، العدد 1

توفر الأغشية الرقيقة أو الشفوية (ODFs) عن طريق الفم إطلاقًا سريعًا لمكون صيدلاني نشط (API) عند وضعها على اللسان. توفر ODFs بديلاً للأقراص المتحللة شفوياً. يتم وضع هذه الأشكال الجرعية على لسان المريض&أو أي أنسجة مخاطية فموية. عندما يبلل اللعاب ، يرطب الفيلم بسرعة ويلتصق بموقع التطبيق. يتحلل بسرعة ويذوب لإطلاق الدواء لامتصاص الغشاء المخاطي أو ، مع تعديلات ، يسمح بامتصاص الجهاز الهضمي الفموي مع خصائص تذويب سريعة. تم إطلاق هذه الأفلام في البداية كمنتجات منعشة للفم تحتوي على مكونات مثل المنثول والثيمول. هذه الأفلام متوفرة كمنتجات منعشة من Johnson&؛ جونسون (نيو برونزويك ، نيوجيرسي) وريجلي (شيكاغو) في الولايات المتحدة وأوروبا وبوتز (نوتنغهام) في المملكة المتحدة. تنتج Zengen (Woodland Hills، CA) شريطًا للتخفيف من الكلور في الولايات المتحدة لتوصيل البنزوكائين ، وهو مخدر موضعي لعلاج التهاب الحلق.

تحتوي هذه المواد المستنفدة للأوزون على بوليمرات مكونة للفيلم مثل سليلوز هيدروكسي بروبيل ميثيل (HPMC) ، وسليلوز هيدروكسي بروبيل (HPC) ، وبولولان ، وكاربوكسي ميثيل سليلوز (CMC) ، وبكتين ، ونشا ، وأسيتات البولي فينيل (PVA) ، وألجينات الصوديوم. المكونات الإضافية التي تم دمجها تشمل الملدنات وعوامل التحلية والمنكهات وعوامل التلوين وعوامل تحفيز اللعاب وعوامل التكثيف. الاستخدامات المناسبة للأفلام سريعة الذوبان هي توصيل النيكوتين عبر الجلد ، وعقاقير مضادة للقرحة ومضادات الهيستامين. الأدوية المضادة للذهان واضطرابات النوم هي أيضًا مرشحة محتملة لمنتجات الوصفات الطبية (1-4). تشمل مزايا ODFs إمكانية النقل المحسنة ، وسهولة الإدارة ، والجرعات الدقيقة ، والفعالية من حيث التكلفة ، وتحسين الامتثال للمريض.

تصنيع ODFs

يمكن استخدام واحد أو مجموعة من العمليات التالية في تصنيع ODFs: صب المذيبات ، الصب شبه الصلب ، البثق المذاب بالحرارة (HME) ، البثق المشتت الصلب ، والدرفلة (1 ، 4). الطرق الأكثر استخدامًا لتصنيع الأفلام هي صب المذيبات و HME.

طريقة صب المذيبات. يفضل أن يتم تكوين ODF باستخدام طريقة صب المذيبات ، حيث يتم إذابة المكونات القابلة للذوبان في الماء لتشكيل محلول واضح ولزج. يتم إذابة API والعوامل الأخرى بكميات أقل في المحلول ، ودمجها مع الدواء السائب. يضاف هذا الخليط إلى المحلول المائي واللزج. تتم إزالة الهواء المحاصر عن طريق الفراغ. Deaeration ضروري للحصول على خاصية وسمك فيلم موحد. يلقي المحلول الناتج كفيلم ، يُسمح له بالجفاف ، ويقطع إلى قطع بالحجم المطلوب. تلعب خصائص API دورًا حاسمًا في اختيار مذيب مناسب. ينبغي النظر في الخصائص الفيزيائية الكيميائية لواجهة برمجة التطبيقات. تتضمن هذه الخصائص توافق API مع سواغات أخرى لتشكيل الفيلم ، والتوافق مع المذيبات ، والطبيعة متعددة الأشكال لـ API المختارة ، وحساسية درجة الحرارة. يتطلب تصنيع وتغليف ODFs احتياطًا خاصًا للتحكم في تأثير الرطوبة. يوضح الشكل 1 العوامل الحاسمة التي ينطوي عليها تصنيع ODF باستخدام طريقة صب المذيبات. يتأثر استقرار الفيلم وخصائصه الميكانيكية بشكل كبير بوجود الرطوبة. عامل آخر يتطلب رقابة صارمة هو درجة الحرارة. مطلوبة ظروف درجة الحرارة التي تسيطر عليها للحفاظ على لزوجة المحلول وحساسية درجة الحرارة من API (4).

هناك حاجة لأنواع معينة من المعدات مثل البكرات لصب المحلول على قاعدة خاملة. يحدد الخلوص بين الأسطوانة والركيزة السماكة المطلوبة للفيلم. الخطوة الأخيرة ، تجفيف الفيلم ، تزيل المذيب وتساعد في الحصول على المنتج النهائي. عادة ، يتم استخدام الألواح الزجاجية أو البلاستيكية أو التفلون كقاعدة خاملة لصب الفيلم. عندما يتم نقل تكنولوجيا التصنيع من نطاق المختبر إلى نطاق الإنتاج ، يمكن مواجهة العديد من المشاكل. يمكن أن تشمل هذه المشاكل صب الفيلم ، والحصول على سمك موحد للفيلم ، والتجفيف المناسب للعينة. يلزم اختيار النوع المناسب من المجفف في الخطوة الأخيرة من التجفيف.

بمجرد تجفيف الأفلام ، يتم قطعها وتجريدها وتعبئتها. يمكن قطع حجم وأشكال الأفلام المناسبة. الأحجام المتوفرة للأفلام هي 3 × 2 سم 2 و 2 × 2 سم 2. يعتبر اختيار حاوية التعبئة والتغليف معلمة مهمة بنفس القدر لـ ODF. يجب أن توفر حاوية التعبئة قوة ميكانيكية كافية لحماية الفيلم أثناء الشحن ومن العوامل الخارجية مثل درجة الحرارة والرطوبة. اعتمادًا على خصائص الفيلم ، يمكن اختيار حاويات أحادية الوحدة وموزعات متعددة الوحدات. يتم فحص الأفلام المعبأة قبل تعبئتها في حاوية تعبئة ثانوية (4).

البثق تذوب الساخنة. يستخدم HME بشكل شائع لإعداد الحبيبات ، والأقراص ذات الإطلاق المستدام ، وأنظمة توصيل الأدوية عبر الجلد والمنتقل (5). اكتسبت عملية HME مؤخرا شعبية في صناعة الأدوية. استنادًا إلى المعرفة من صناعة البلاستيك ، يمكن للمُصنعين بثق مجموعات من الأدوية ، والبوليمرات ، واللدائن في أشكال نهائية مختلفة لتحقيق الملامح المطلوبة لإطلاق الدواء (5). تتضمن معالجة الأفلام بهذه التقنية تشكيل بوليمر في فيلم عبر عملية التسخين بدلاً من طريقة الصب بالمذيبات التقليدية (4).

تشمل مزايا HME لتشكيل الفيلم ما يلي:

· لا حاجة لاستخدام المذيبات أو الماء

خطوات معالجة أقل

· قد لا تكون خصائص انضغاط API ذات أهمية

· آلية تشتت جيدة للأدوية ضعيفة الذوبان

· تشتت أكثر انتظاما للجسيمات الدقيقة بسبب الخلط الشديد والتحريض

· طاقة أقل مقارنة بالطرق عالية القص

· الحد الأدنى من نفايات المنتج

· إمكانية التوسع

· تحكم جيد لمعلمات التشغيل.

في عملية HME ، يتم خلط API وغيرها من السواغات في حالة جافة ، وتبدأ عملية التسخين ، ويتم بثق الكتلة المنصهرة من الطارد الذائب الساخن. ميزة هذه العملية هي القضاء التام على المذيب. يُسمح للأفلام بالتبريد ويتم قطعها حسب الحجم المطلوب. درجة الحرارة العالية المستخدمة في العملية تجعلها مناسبة للأدوية القابلة للحرارة. لا يمكن استخدام الأدوية الحساسة لدرجة الحرارة في هذه العملية.

يقارن الجدول I صب المذيبات و HME لتصنيع ODFs. صب المذيبات هي عملية مائية مناسبة للأدوية القابلة للحرارة والحرارة مقارنة بـ HME ، وهي لا مائية وتتطلب أدوية قابلة للحرارة. ريبكا وآخرون. درس تأثير ماليات الكلورفينيرامين (CPM) على أفلام HPC الموضعية بواسطة HME (5). تم الإبلاغ عن أن CPM تعمل كملدنة فعالة ، وبالتالي زيادة النسبة المئوية للاستطالة وتقليل قوة الشد بطريقة تعتمد على التركيز. تعمل CPM أيضًا كمساعد للمعالجة في بثق الأفلام الذائبة الساخنة من خلال السماح بمعالجة الفيلم في درجات حرارة منخفضة (6).

تم إجراء تقييم HME وخصائص اللصق الحيوي في الجسم الحي لأغشية HPC التي تحتوي على سبعة إضافات بوليمر على بشرة البشر (7). تم تحضير أغشية HPC المحتوية على إضافات مع أو بدون مواد ملدنة بواسطة HME. أدى إدراج الكربومير (Carbopol 971P NF ، Lubrizol ، Cleveland ، OH) و polycarbophil إلى أفلام HPC إلى زيادة الالتصاق الحيوي بشكل ملحوظ. تم إجراء العديد من الدراسات باستخدام HME لإعداد مشتتات صلبة. تم الإبلاغ عن أن البثق الذائب للمكونات غير القابلة للمزج أدى إلى تكوين محلول صلب غير متبلور ، في حين أدى بثق المكون غير القابل للامتزاج إلى انتشار الدواء غير المتبلور في سواغ بلوري (8). كانت العملية مفيدة في تحضير مشتتات صلبة في خطوة واحدة. يتكون الطارد من جزأين متميزين. يتكون الجزء الأول من نظام ناقل ينقل المواد ويضفي درجة من الخلط التوزيعي. الجزء الثاني ، نظام الصبغ ، يشكل المواد في الشكل المطلوب. يتم تعبئة مزيج ناقلات الدواء في القادوس ويتم نقله وخلطه وإذابته بواسطة الطارد. ويشكل القالب الذوبان بالشكل المطلوب مثل الحبيبات أو الكريات أو الأغشية أو المسحوق ، والتي يمكن معالجتها بشكل إضافي في أقراص أو كبسولات تقليدية. يجب التخلص من الأكسجين والرطوبة تمامًا للمواد المعرضة للأكسدة والتحلل المائي (9).

صب شبه صلب. في طريقة الصب شبه الصلبة ، يتم تحضير محلول بوليمر قابل للذوبان في الماء ، وتشكيل الغشاء. يضاف المحلول الناتج إلى محلول بوليمر حمض غير قابل للذوبان (على سبيل المثال ، فلاتات أسيتات السليلوز وأسيتات السليلوز) ، والتي تم تحضيرها مسبقًا في الأمونيوم أو هيدروكسيد الصوديوم. يتم إضافة الكمية المناسبة من الملدنات للحصول على كتلة الهلام. يتم صب كتلة الجل المحضرة في أفلام أو شرائط باستخدام مصدر حرارة متحكم فيه. يتم التحكم في سمك الفيلم بين 0.015-0.05 بوصة (9).

البثق الصلبة التشتت. يشير مصطلح التشتت الصلب إلى تشتت واحد أو أكثر من واجهات برمجة التطبيقات في حامل خامل في حالة صلبة في وجود بوليمرات محبة للماء غير متبلورة باستخدام طرق مثل HME. في بثق التشتت الصلب ، يتم بثق المكونات غير القابلة للامتزاج بالدواء ، ويتم تحضير التشتتات الصلبة. تتشكل التشتات الصلبة في أفلام عن طريق القوالب. يتم إذابة الدواء في مذيب سائل مناسب. يدمج هذا المحلول في إذابة البوليولات مثل بولي إيثيلين جليكول ، التي يتم الحصول عليها تحت 70 درجة مئوية ، دون إزالة المذيب السائل. قد لا يكون المذيب أو الدواء المذاب المحدد قابلاً للاختلاط مع ذوبان البولي إيثيلين جلايكول. قد يتأثر الشكل متعدد الأشكال للدواء المترسب في التشتت الصلب بالمذيب السائل المستخدم (9 ، 10).

طريقة الدرفلة. في طريقة التدحرج ، يتم لف محلول أو معلق يحتوي على الدواء على حامل. المذيب هو أساسا الماء وخليط من الماء والكحول. يتم تجفيف الفيلم على البكرات ويقطع إلى الحجم والأشكال المطلوبة. يتكون الفيلم عن طريق إعداد بريمكس وإضافة واجهة برمجة التطبيقات ، ويتم تشكيل الفيلم لاحقًا (11). تمت إضافة الخلطة الأولية أو الدفعة الرئيسية التي تحتوي على بوليمر مكون للفيلم ومذيب قطبي وسواغات أخرى ، باستثناء API ، إلى خزان تغذية الدفعة الرئيسية. يتم التحكم في كمية محددة مسبقًا من الدفعة الرئيسية وتغذيتها من خلال مضخة القياس وصمام التحكم إلى الخلاطات. يتم إضافة الكمية المطلوبة من الدواء إلى الخلاط المطلوب من خلال فتحة. بعد مزج API مع الدفعة الرئيسية لتوفير مصفوفة موحدة ، يتم تغذية المصفوفة إلى الوعاء باستخدام مضخات القياس. يتم التحكم في سمك الفيلم باستخدام أسطوانة قياس. يتكون الفيلم أخيرًا على الركيزة ويتم نقله عبر أسطوانة الدعم. يتم تجفيف الطبقة الرطبة باستخدام تجفيف قاعدي متحكم فيه ، ويفضل في حالة عدم وجود تيارات هواء خارجية أو حرارة على سطح الفيلم.

تقييم ODF

يتم تقييم ODF من خلال معلمات مختلفة مثل السمك ، والخصائص الميكانيكية للفيلم ، والتحمل القابل للطي ، ومقايسة / محتوى الدواء وكذلك من خلال دراسات التفكك في المختبر ، والانحلال في المختبر ، والتشكيل السطحي ، والذوق (12 ، 13 ).

سماكة. يمكن قياس سمك الشريط بواسطة ميكرومتر في مواقع مختلفة. يعد هذا القياس ضروريًا للتحقق من التوحيد في سمك الفيلم حيث يرتبط هذا السمك مباشرة بدقة الجرعة في الشريط.

الخواص الميكانيكية للفيلم. الدعامات الميكانيكية هي قوة الشد ونسبة الاستطالة والمعامل المرنة.

قوة الشد. قوة الشد هي أقصى إجهاد يطبق على النقطة التي تتكسر عندها عينة الشريط. يتم حسابه من خلال الحمل المطبق عند التمزق مقسومًا على مساحة المقطع العرضي للشريط كما هو موضح في المعادلة أدناه:

نسبة الاستطالة. عند تطبيق الضغط ، تمتد عينة الفيلم ، ويشار إلى هذا الضغط باسم الإجهاد. الإجهاد هو في الأساس تشوه الفيلم مقسومًا على البعد الأصلي للعينة. مع زيادة محتوى الملدنات ، لوحظ إطالة الفيلم.

المقاومة المسيل للدموع. مقاومة التمزق للفيلم البلاستيكي هي وظيفة معقدة لمقاومته النهائية للتمزق. يتم استخدام معدل تحميل منخفض جدًا يبلغ 51 مم / دقيقة. وهي مصممة لقياس القوة لبدء التمزق. يتم تسجيل الحد الأقصى من الإجهاد أو القوة (عادة بالقرب من بداية التمزق) المطلوب لتمزيق العينة كمقاومة للدموع في نيوتن.

يونغ معامل&أو معامل مرن. معامل يونغ&أو معامل المرونة هو مقياس صلابة الفيلم. يتم تمثيله كنسبة من الإجهاد المطبق مقسومًا على الضغط في منطقة التشوه المرن:

تظهر الشرائط الصلبة والهشة قوة شد عالية ومعامل يونغ جي جي مع استطالة أقل للنسبة المئوية.

التحمل للطي. يتحمل التحمل القابل للطي من خلال الطي المتكرر للفيلم في نفس المكان حتى ينكسر الفيلم. يتم حساب عدد المرات التي يتم فيها طي الفيلم بدون الكسر كقيمة التحمل القابلة للطي.

محتوى الفحص / المخدرات. يتم تحديد محتوى الفحص / الدواء من خلال أي طريقة اختبار قياسية موصوفة لواجهة برمجة التطبيقات المعينة في أي من الأدوية القياسية.

التفكك في المختبر. يعطي وقت التفكك إشارة عن خصائص التفكك وخصائص الانحلال للفيلم. لهذه الدراسة ، تم وضع الفيلم ، وفقًا للأبعاد المطلوبة لتوصيل الجرعة ، على شبكة سلكية من الفولاذ المقاوم للصدأ تحتوي على 10 مل من الماء المقطر. لوحظ الوقت اللازم لكسر الفيلم على أنه وقت التحلل في المختبر.

انحلال المختبر. يمكن إجراء دراسات التحلل في المختبر باستخدام التعديلات على السلة القياسية أو جهاز المجذاف الموصوف في أي من الأدوية لأن جهاز المجذاف التقليدي قد يؤدي إلى طفو الفيلم. سيتم اختيار وسط الذوبان حسب ظروف الحوض وأعلى جرعة من API.

مورفولوجيا السطح. يتم إجراء دراسة مورفولوجية السطح لـ ODF باستخدام طريقة الفحص المجهري الإلكترونى. يشير توحيد الفيلم وغياب المسام والخطوط إلى الجودة الجيدة لـ ODF.

تقييم الذوق. يمكن إجراء دراسة تقييم الذوق باستخدام مجموعة من المتطوعين من البشر. يجب أن يكون لدى ODF الحلاوة والنكهة المرغوبة المقبولة لدى المريض. يتم استخدام طرق المختبر باستخدام أجهزة استشعار الذوق ، وجهاز مصمم خصيصًا ، وإطلاق الدواء بطرق دوائية معدلة لهذا الغرض. كما تم الإبلاغ عن التجارب التي تستخدم قياسات اللسان الإلكترونية للتمييز بين مستويات الحلاوة في تركيبة إخفاء الذوق.

المتطلبات السريرية والتنظيمية

للإشارة إلى التكافؤ الحيوي للمنتج مع الدواء الفموي الموجود ، يلزم تطبيق دواء جديد مختصر. تعتبر دراسات الانحلال في المختبر والتكافؤ العلاجي. يمكن تقييم التكافؤ البيولوجي المقارن بين قرص متحلل شفويا و ODF. إذا أظهر ODF ملف تعريف حركي مستهدف مختلفًا مقارنة بالمنتج المسوق الحالي ، فإن ODF يعتبر شكل جرعات جديد. للحصول على شكل جرعة جديد ، مطلوب دراسة سريرية جديدة. تقدم دراسة سريرية جديدة ميزة ثلاث سنوات من التسويق الحصري للمنتج. دراسات السمية قبل السريرية غير مطلوبة إذا كان الجزيء هو نفس المنتج المعتمد. يجب إثبات ميزات السلامة والتحمل والفعالية في مثل هذه التجارب. يتم إجراء اختبار تهيج الغشاء المخاطي للفم في كل من النماذج الحيوانية والبشر. تعتبر حقيبة الهامستر والخد النموذج الأكثر ملاءمة للتنبؤ بمعايير التهيج قبل الاختبار على البشر (12).

خاتمة

ODFs هي شكل جرعة بديل محتمل للأقراص المتحللة شفويا. تقدم هذه الأفلام فوائد شعور الفم اللطيف والتفكك السريع في الفم. يعتبر كل من صب المذيبات ، والبثق المصهور على الساخن ، والصب شبه الصلب ، وبثق التشتت الصلب ، والدرفلة طرق تصنيع مهمة لإنتاج هذه الأغشية.

رينوكا ميشرا * أستاذ مساعد ، وأفاني أمين أستاذ في قسم الصيدلانيات والتكنولوجيا الصيدلانية ، معهد الصيدلة ، جامعة نيرما ، أحمد آباد ، غوجارات ، الهند ، طريق سارخيج-غاندهيناجار السريع ، أحمد آباد ، جوجارات ، الهند ، renukasharma81 @ rediffmail.com

*الذين ينبغي معالجة جميع المراسلات.

المراجع

1. S. Borsadia، D. O&# 39؛ Halloran، and JL Osborne، Drug Del. Tech. 3 (3) ، 63-66 (2003).

2. T. Ghosh و W.Pfister ،" ؛ أنظمة التوصيل داخل الفم: نظرة عامة ، الوضع الحالي والاتجاهات المستقبلية ،" ؛ في توصيل الأدوية إلى التجويف الفموي: الجزيئات في السوق ، T. Ghosh و W. Pfister ، Eds. (Taylor&؛ Francis، Florida، CRC Press، 2005) ، الصفحات 1-34.

3. PV Arnum ،" ؛ الاستعانة بمصادر خارجية لتصنيع الجرعة الصلبة ،" ؛ فارم. تكنول. 30 (6) ، 44-52 (2006).

4. R. Mishra and A. Amin، Pharm. تكنول. يورو. 19 (10) ، 35-39 (2007).

5. م.ريبكا وآخرون ،" ؛ بثق تذوب ساخن ،" ؛ في موسوعة التكنولوجيا الصيدلانية ، J. Swarbrick و J.Boylan ، Eds. (Marcel Dekker Inc. ، نيويورك ، المجلد 2 ، الطبعة الثانية ، 2002) ، الصفحات 1488-1504.

6. MA Repka و JW McGinity، Pharm. ديف. تكنول. 6 (3) ، 297-304 (2001).

7. M. Repka و JW McGinity، J. الإصدار المراقب 76 (3) ، 341–351 (2001).

8. جيه بريتنباخ ، يورو. جي فارم. بيوفارم. 54 (2) ، 107-117 (2002).

9. أ. آريا وآخرون ، Int. جيه. كيم. تقنية. البحث 2 (1) ، 578-583 (2010).

10. Gole وآخرون ،" ؛ أشكال الصيدلانية وغيرها من الجرعات ،" ؛ براءة الاختراع الأمريكية 5648093 ، يوليو 1997.

11. RK Yang وآخرون. طلب براءة الاختراع الأمريكية 20080226695.

12. R. Mishra and A. Amin، Pharm. تكنول. 33 (2) ، 48-56 (2009).

13. RP Dixit، SP Puthli، J. الإصدار المحكوم 139 (2) ، 94-107 (2009).