أهمية التحكم في الرطوبة في الإنتاج المتوافق مع GMP

يتطلب امتثال GMP في تصنيع المستحضرات الصيدلانية أن أي عملية أو شخص أو بيئة أو معدات لها تأثير مباشر على جودة وسلامة المنتج الذي يتم إنتاجه يجب أن تعمل ضمن حدود محددة.

يجب أن تكون هذه الحدود المحددة تحت السيطرة المباشرة لفريق التصنيع ، مع توفر تدابير مضادة في حالة حدوث مشكلة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أيضًا تقييم أي جزء آخر من عمليات الإنتاج أو التخزين التي لها تأثير غير مباشر لمعرفة تأثير المخاطرة المحتمل.

قد لا تبدو الرطوبة سببًا واضحًا للمشاكل ، أو شيئًا قد يؤدي إلى أن يكون الإنتاج غير متوافق ، ولكن هذا يمكن أن يحدث بالفعل. فقط لأن المرء لا يرى مشكلة لا يعني أنه لا توجد مشكلة. تتأثر العديد من الظواهر بمستوى الرطوبة النسبية ، ويمكن أن تتسبب في أن تكون عمليات الإنتاج أقل كفاءة وأقل قابلية للتنبؤ بها وأكثر عرضة لإنتاج المنتجات التي لا تلبي المواصفات.

فيما يلي بعض المشكلات الشائعة التي قد تنشأ عن ضعف التحكم في الرطوبة:

يوضح الشكل 1 التأثير على تخزين مجموعة متنوعة من المواد مع تغير الرطوبة النسبية. لا يقتصر التخزين بهذا المعنى على التخزين فحسب ، بل ينطبق أيضًا على أي مادة أو جسم أو جهاز يظل ثابتًا في مكان ثابت لفترات طويلة. لذلك ، فكر في هذا أيضًا في سياق المعدات والتجهيزات داخل مصنع لتصنيع الأدوية.

الشكل 1: تأثير٪ RH على المواد في المواقع الثابتة.

من المهم أن نلاحظ العلاقة بين الرطوبة النسبية (RH٪) ودرجة حرارة الهواء ، حيث أن التغيرات في درجة الحرارة ستؤثر أيضًا على RH٪. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي انخفاض درجة حرارة الهواء بدرجة كافية إلى تكثيف بخار الماء. بدلاً من ذلك ، سوف تتسبب الأسطح الباردة في تكوُّن التكثيف إذا انخفضت درجة حرارة السطح إلى ما دون نقطة الندى للهواء المحيط به.

الرطوبة في مناطق التصنيع
في صناعة الأدوية ، الجودة والاتساق هي المفتاح. النظر في الظروف النموذجية التالية الموجودة في المناطق ذات الصلة بإنتاج جرعة صلبة:

الشكل 2: الظروف النموذجية في إنتاج جرعة صلبة.

من الشكل 2 ، إذا تم الحفاظ على مستويات RH٪ فيه بشكل صحيح للعملية المحددة والمناطق المحيطة بها ، فمن غير المحتمل حدوث مشكلات متعلقة بالرطوبة ، سواء على المواد المنتجة أو معدات الإنتاج نفسها.

بالطبع ، تعتمد قيم٪ RH الفعلية المطلوبة لأي عملية معينة على العديد من العوامل ، بما في ذلك:

• المواد المستخدمة و isotherms امتصاصهم ، استرطابها ، وحساسية للماء.

• مساحة التصنيع نفسها: الحجم ، عزل المبنى ، التحكم في تدفق الهواء ، عدد الفتحات ، الموقع الجغرافي ، المناخ ، إلخ.

• إجراءات التشغيل الموحدة وسلوك المشغل: دورات التنظيف وإجراءات نقل المواد ، إلخ.

• قيم GMP المحددة التي قد تتأثر بعوامل أخرى.

في كثير من الأحيان ، يمكن أن تنشأ مشكلات عندما يكون هناك بعض التغيير في ظروف التصنيع ، مثل تركيبة منتج جديد ، أو استخدام مواد مالئة مختلفة ، أو إضافة موظفين على أرضية المصنع. إدخال بضعة أطنان إضافية من المواد أو إضافة موظفين إضافيين في الفضاء سيغير الحمل على نظام مناولة الهواء ويؤدي إلى مشاكل في الرطوبة.

لذلك ، في جميع مناطق الإنتاج ، يجب دائمًا النظر في مستويات الرطوبة دائمًا ، ليس فقط لتناسب المواد التي يتم إنتاجها ، ولكن أيضًا لمراعاة أي تأثيرات أخرى ناشئة عن مستويات RH٪ غير متوقعة التي يمكن أن تحدث وتؤدي إلى تعطيل الإنتاج.

لذا ، فإن الأسئلة التي يجب على مصنعي الأدوية طرحها هم:

• هل تتجاوز مستويات الرطوبة النسبية داخل منشأتي قيم GMP المحددة في أي وقت؟

• إذا فعلوا ذلك ، إلى متى؟ ما هو وقت الاسترداد للعودة إلى القيمة المحددة؟

• ما هو تأثير هذه الرحلة من القيمة المحددة ، وهل أحتاج إلى الرد على هذا؟

• هل وقت الاسترداد ثابت أم متغير؟ على سبيل المثال ، من خلال التحكم الفعال في الرطوبة ، سيكون الانتعاش أسرع في أشهر الشتاء الجافة أو أطول خلال فترات رطبة رطبة.

مع مراعاة جميع النقاط السابقة ، خذ بعين الاعتبار ما إذا كنت تواجه مشاكل في الإنتاج أو الجودة المتعلقة بالرطوبة في مناطق الإنتاج. قد تنشأ مشكلات بناءً على عدد من العوامل:

• تدفق API والسواغات ليس كما هو متوقع ؛ يمكن أن يكون إما سريعًا جدًا أو بطيئًا جدًا اعتمادًا على كيفية تأثير الرطوبة على المواد.

• زاوية استراحة في مسحوق أو حبيبات (الشكل 3) عينات ليست كما هو متوقع. إذا كانت كمية صغيرة من المياه المتاحة قادرة على سد الفجوات بين الجسيمات ، فإن الجاذبية الإلكتروستاتيكية للماء إلى الأسطح ستغير زاوية الاستراحة ، علامة أخرى على أن خصائص التدفق قد تغيرت.

• هل واجهت أي اختلافات عند وزن دفعات من المواد الخام أو المنتج النهائي التي يمكن أن تسببها التقلبات في محتوى الماء؟ يمكن تحديد ذلك من خلال الإشارة إلى متساوي درجة حرارة المواد التي يتم وزنها.

• هل هناك علامات للانسداد أو التكتل أو أي عوائق أخرى في الصوامع والصناديق والأنابيب ومعدات المعالجة؟ هل يستغرق النقل الهوائي وقتًا أطول من المتوقع؟ هل هناك ضوضاء واهتزاز إضافية يمكن أن تعزى إلى انسداد؟ من المهم أيضًا أن تتذكر أن زيادة ضغط الهواء في أنظمة النقل الهوائية سيؤثر على نقطة الندى بالهواء داخل النظام ، وقد يحدث التكثيف عند درجات حرارة أعلى من المتوقع.

• عند استخدام حاويات نفاذية للرطوبة ، مثل الأكياس البلاستيكية وأكياس البولي إيثيلين شبه الصلبة منخفضة الكثافة (LDPE) للحقن الكبيرة الحجم (LVPs) ، وأمبولات البولي إثيلين المنخفض الكثافة (LDPE) ، والزجاجات ، وقوارير استقرار محتويات تحت ظروف الرطوبة العالية.

• قد يكون للرطوبة تأثير غير مرغوب فيه على الثبات الكيميائي (على سبيل المثال قد تخضع بعض المضادات الحيوية للتحلل المائي) والثبات المادي (على سبيل المثال قد يتغير معدل الذوبان). قد تكون الأدوية التي تحتوي على مجموعات وظيفية مثل الأسترات أو الأميدات أو اللاكتونات أو اللاكتام عرضة للتحلل المائي ، وهو وضع تصادف بشكل شائع لتدهور الدواء. العديد من البوليمرات التي تتعرض للتحلل المائي ، على سبيل المثال ، يتحلل البوليستر PLA و PLG عن طريق التحلل المائي العشوائي الذي يحدث بشكل متجانس في معظم أجزاء جهاز البوليمر.

• النظر في تأثير الرطوبة في المواد السائبة والمنتج النهائي.

الشكل 3: زاوية استراحة المسحوق أو الحبيبة هي أعمق زاوية للانحدار أو الانخفاض بالنسبة إلى المستوى الأفقي الذي يمكن تكديس المادة فيه دون الهبوط. غالبًا ما يتم إجراء القياس في مرحلة ما قبل الإنتاج كفحص جودة للتأكد من أن المادة تتدفق كما يجب.

حتى عند أخذ كل هذه العوامل في الاعتبار ، قد تكون هناك حاجة إلى إجراء أكثر جذرية. قد يكون من المناسب العودة مباشرة إلى البداية ونسأل: "كيف تم تحديد مستوى RH٪ لعمليات الإنتاج والتخزين في مرحلة البحث والتطوير؟"

في بعض الحالات ، يتم اعتماد الظروف البيئية لإنتاج منتج جديد من منتج مماثل موجود بالفعل في الإنتاج استنادًا إلى افتراضات:

• هذه الشروط تعمل وثبت ، ولا يبدو أن هناك أي تباينات كبيرة بين المنتجين.

• خاصة في الحالات التي يتم فيها إعادة استخدام منطقة تصنيع حالية لمنتج جديد ، يمكن لنظام HVAC المتاح إنتاج هذه الشروط.

التخزين والتخزين
من المهم مراعاة تعرض المنتج الصيدلاني للرطوبة طوال عملية الإنتاج بأكملها. في التخزين والتخزين ، يجب تقليل الانحرافات عن ظروف درجة الحرارة والرطوبة المطلوبة والتحكم فيها وتوثيقها.

لسوء الحظ ، تعد رحلات درجة الحرارة والرطوبة أمرًا لا مفر منه تقريبًا ، ولكن التحكم الآلي في أنظمة التدفئة والتهوية وتكييف الهواء وأنظمة التحكم في الرطوبة ستحسن الاستجابة والانتعاش ، ويمكن أن توفر أيضًا بيانات تاريخية واتجاهات لتتبع هذه الرحلات.

على الرغم من أن الانحرافات البسيطة ربما لا يكون لها تأثير كبير ، فمن المهم مراعاة تأثيرات انحرافات درجة الحرارة أو الرطوبة على كل عنصر تم تخزينه في المخزن. قد تكون هذه مهمة شاقة ، حيث أنه ليس من غير المعتاد أن تحتوي المستودعات على مئات أو حتى الآلاف من عناصر المخزون المختلفة.

تجدر الإشارة أيضًا إلى أنه سيتم إضافة عناصر جديدة في المستقبل ، الأمر الذي سيتطلب شكلاً من أشكال التقييم. لذلك ، فإن تقييم التأثير له القدرة على أن يصبح مهمة هائلة.

من الأسهل ضمان التحكم في درجة الحرارة والرطوبة ضمن حدود محددة (مثل 72 درجة فهرنهايت / 22 درجة مئوية عند 50٪ رطوبة نسبية) مدعومة بسجلات تم إنشاؤها تلقائيًا. ضع في اعتبارك أن الاستراتيجيات المختلفة للتعامل مع الهواء قد تكون ضرورية بناءً على الموقع والبيئة المحلية لكل مرفق تخزين.

القياس النفسي والتحكم في الرطوبة
هناك طرق مختلفة للتحكم في الرطوبة ، أو بشكل صحيح أكثر ، لمحاولة التحكم في الرطوبة.

طريقة واحدة هي استخدام الهواء في الهواء الطلق للتهوية. باستخدام هذه الطريقة ، يجب أن يحتوي هواء التهوية على نسبة رطوبة أقل من الهواء داخل المبنى ليكون فعالًا ، وبالتالي يكون تحت رحمة تغير الطقس والظروف الموسمية.

وبالتالي ، بالنسبة للجزء الأكبر ، يجب أن نتجاهل استخدام الهواء الخارجي غير المعالج بسبب تقلبه. بدلاً من ذلك ، دعنا نراجع طرقًا أكثر فاعلية لمعالجة الهواء سواء كان الدخول أو داخل المبنى بالفعل تشمل هذه الطرق:

• التدفئة - هذا التطبيق سوف يقلل الرطوبة النسبية ، ولكن الرطوبة المطلقة تبقى دون تغيير. لا يزال هناك نفس الكتلة من بخار الماء ونقطة الندى لم تتغير. قد تكون هذه إستراتيجية معقولة للتحكم في الرطوبة لتسخين المنطقة للراحة ، لكن من حيث الطاقة قد تكون باهظة الثمن نسبيًا.

• التبريد - يعد استخدام ملفات التبريد لتقليل درجة حرارة الهواء إلى ما دون نقطة الندى أكثر شيوعًا. ستؤدي هذه الطريقة إلى خفض نسبة RH٪ بعد إعادة تسخين الهواء البارد ، كما ستخفض الرطوبة المطلقة. ومع ذلك ، تنخفض الكفاءة بشكل كبير حيث تقل درجات حرارة الهواء عن 50 درجة فهرنهايت (10 درجات مئوية). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يصبح التكثيف الذي لا مفر منه والذي يتشكل على ملفات التبريد مشكلة صيانة إذا كانت عرضة للتآكل. أخيرًا ، تعتبر الظروف الرطبة أرضًا خصبة لتكاثر البكتيريا والعفن ، وهي ليست مطلوبة في أي مكان بالقرب من الإنتاج الصيدلاني.

• إزالة الرطوبة المجففة (DH) - تقلل هذه الطريقة الرطوبة النسبية والمطلقة ، وتقلل أيضًا من نقطة الندى ، بينما لا تكون حساسة لدرجة الحرارة ، مع نطاق تشغيل يتراوح بين 100 درجة فهرنهايت إلى -40 درجة فهرنهايت (40 درجة مئوية إلى -40 درجة مئوية) . يسمح النظام بتدفق هواء أقل مقارنة بالطرق الأخرى لمعالجة الهواء ، مما يؤدي إلى توفير الطاقة. هذا الشكل من التحكم الدقيق بالرطوبة مرن جدًا لمصادر الطاقة المتعددة (مثل الغاز ، البخار ، LPHW ، وما إلى ذلك) ، لذلك يمكن استخدام المرافق المتاحة وحرارة النفايات. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل النظام جافًا ، مما يقلل من إمكانية نمو الميكروبات وصيانتها الناتجة عن الظروف الرطبة ، ويمكن أيضًا ترجمته إلى عمر أطول للمعدات. علاوة على ذلك ، يمكن أن يجف هذا النوع من التحكم في الرطوبة إلى نقطة الندى -94 درجة فهرنهايت (-70 درجة مئوية) ، والتي قد تكون مطلوبة لواجهات برمجة التطبيقات الحساسة.

استنتاج
بمجرد تحديد نطاق RH المستهدف للمنشأة ، يجب الحفاظ على نقاط الضبط هذه للجودة والاتساق في الإنتاج. إن تنفيذ إستراتيجية فعالة للتحكم في الرطوبة في إنتاج وتخزين المستحضرات الصيدلانية سيضمن امتثال GMP على مدار العام ويعزز سلامة المنتج.

عن المؤلف
مارتن جينتي هو مدير الصناعة الدوائية العالمي لشركة Munters ، وهو مزود لحلول معالجة الهواء للرطوبة والتحكم في المناخ. لديه أكثر من 20 عامًا من الخبرة في تنفيذ مشاريع الأتمتة والتكييف على المستوى الوطني والدولي.